《药品不良反应信息通报(第18期)》

药品不良反应信息通报(第18期)

第一篇：药品不良反应信息通报（第18期）药品不良反应信息通报（第18期）警惕头孢拉定导致血尿

编者按：

药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。

本期通报为头孢拉定安全性问题专刊。头孢拉定是治疗呼吸道感染、泌尿生殖道感染的常用药物，国家药品不良反应监测中心曾于2005年9月，在第九期《通报》中对其引起血尿等不良反应情况进行了通报。此后，我中心一直高度关注该品种的安全性问题，尤其是与用药相关的血尿。

目前，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，头孢拉定引起血尿问题依然突出。为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解此情况，本期以专刊再次发布信息通报，旨在提醒广大临床医师在选择用药时，应进行充分的效益/风险分析，并在用药过程中密切关注其严重不良反应；相关生产企业应对头孢拉定引起血尿的发生机制进行深入研究，综合评价该品种的效益/风险，及时采取有效措施，最大程度减少同类药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。

国家药品不良反应监测中心将继续关注该品种的安全性问题，及时反馈相关信息，从而为保障公众用药安全发挥应有的作用。

警惕头孢拉定导致血尿

头孢拉定（cefradine），为第一代头孢菌素，适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。

一、国家药品不良反应监测中心病例报告数据库情况

2005年9月，由于头孢拉定引起血尿的病例报告日趋增多，国家药品不良反应监测中心（以下简称“国家中心”）于第九期《药品不良反应信息通报》中对头孢拉定引起血尿相关安全性问题进行通报。

（一）药品不良反应第九期信息通报时的情况

1.通报时国家中心病例报告数据库情况

截止到2005年6月30日，国家中心共收到有关头孢拉定的不良反应/事件报告1450余份，其中有关血尿的不良反应/事件报告210余份，占14.50%。在血尿的不良反应/事件报告中，注射用头孢拉定200余份，占97.63％，说明静脉给药导致血尿的可能性更大；从报告上看，与药物剂量、浓度、给药速度有关；在年龄分布上，儿童占半数以上；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好。

2.who药品不良反应病例报告数据库情况（1975年-2005年）

以“cefradine”为检索词共检索到不良反应病例报告806例，涉及不良反应1328例次，其中血尿16例次，占1.20%。

（二）药品不良反应第九期信息通报后的情况

通报发布后，国家中心仍陆续收到与头孢拉定相关的病例报告。2005年7月—2008年8月期间，头孢拉定的不良反应/事件报告8620余份，其中有关血尿的不良反应/事件报告914份，占10.60%。在血尿的不良反应/事件报告中，注射用头孢拉定845份，占92.50％；在年龄分布上，14岁以下儿童占半数以上（55.36%）；头孢拉定导致血尿的问题依然突出。

二、文献报道情况

（一）国内报道的有关药物性血尿文献（1998—2003年）多篇[1]，从引起药物性血尿患者的性别及年龄分布来看，所收集的280例病例中，男：女比例3.06：1，3岁以内小儿所占比例最高（39.64%）。

从引起药物性血尿的药物种类来看，在涉及的50种中西药中，抗生素为16种129例（占46.07%），其中以头孢拉定最多82例（34.29%）。

（二）临床应用中有关于头孢拉定可引起一些较严重不良反应的文献报道[2]，呈逐年增多的趋势。头孢拉定的临床不良反应有精神异常、听力减退、迟发型变态反应、过敏性休克、药物性血尿、药物性溶血、尖端扭转型室速、频发室性早搏、急性心肌损伤及排尿困难10余种类型。

（三）对中国生物医学文献数据库（1996-2002年）中有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害文献的综述和分析[3]，β-内酰胺类抗生素所致的不良反应临床表现多样，其中以肾脏损害和过敏性休克较为严重。在选择的数据库中6年中共收集有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害的文献122篇，共计356例。其中头孢拉定致肾损害发生率占居首位（76.81%）。在所致肾损害的临床类型中，药物性血尿居首位（282/321），占全部病例的87.85%，其中头孢拉定263例，占血尿病例的93.26%。详见下表：

（四）检索《中国医学文献数据库》（1980～2001年2月）及《药学文摘》（1990～2000年）有关头孢拉定不良反应的报道[4]，结果在108例病例中，年龄＜12岁的有93例，占发生率的86.1%。

三、头孢拉定引起药物性血尿的临床特点

1.大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常。

2.儿童患者发病率高。

3.用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过2周，以速发型为主。

4.静脉给药导致血尿的可能性更大。

5.发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如。皮疹、发热、腹痛等。

6.停药后经积极治疗大多预后良好，追踪尿常规、肾功能正常，一般不遗留肾功能损害，经10h～7d的时间全部病例的血尿均消失，3d内恢复正常者占76.43%。提示头孢拉定对肾损害为一过性的。

四、头孢拉定引起药物性血尿的发病原因分析

头孢菌素具有肾毒性，不同品种肾毒性差别较大。第一代头孢菌素中头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑啉的肾毒性较为突出，头孢拉定肾毒性相对较弱。但我中心在有关β-内酰胺类抗生素所致肾损害的文献分析中发现，头孢拉定致肾损害报道数量占居首位。而药物性血尿是β-内酰胺类抗生素所致肾损害的临床类型之首位，其中头孢拉定占血尿病例的93.26%，头孢拉定导致血尿的问题十分突出。可能与以下因素有关：

（一）药物本身的化学结构特点

有报道认为，在7位c原子的取代基中有-cooh基的头孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而头孢拉定即属此类。血尿原因是否与其化学结构有关，有待进一步证实。

（二）药物本身的生物学特点

头孢拉定为第一代半合成头孢菌素，有一定的肾毒性。该药在体内基本不被代谢，90%以上都是以原形药由尿排泄，口服头孢拉定0.5g，其尿峰浓度为2000mg/l，血药浓度为16mg/l。静脉给药时，肾脏更易积聚高浓度的头孢拉定从而改变肾小球通透性或析出结晶损伤肾毛细血管导致血尿。另外，本品进入体内后主要集中分布于近曲小管上皮细胞和肾间质组织，大剂量应用时尿液浓度过高，可引起近曲小管坏死和急性肾衰。头孢菌素类药物肾毒性通常表现为血尿、蛋白尿、管型尿及肾功能减退。其肾损害于停药后一般可以逆转[5]。

头孢拉定与所有头孢类抗生素一样有抑制肠道菌群产生维生素k的作用，具有抑制血小板凝聚功能，一旦肾损害可加重出血和血尿。这种情况下，小婴儿多见，可能与小婴儿肠道菌群比较脆弱有关[6]。

（三）各种不合理用药情况加重血尿的发生

1.头孢拉定在临床使用中存在各种不合理用药情况，如超适应症使用、缺乏依据用药、不适宜的预防用药、剂量过高、速度过快、浓度过大、配伍禁忌等，这些情况在很大程度上加重了头孢拉定不良反应的发生。

2.年龄分布上，儿童在病例中占绝大多数，这可能与儿童肾发育尚未完全有关。如刚出生的婴儿的肾基底膜厚为100nm，而成人为300nm，即儿童的肾小球通透性更高，也就更易发生血尿。因此，儿童是发病的特定易感人群[4]。

3.大量静脉用药，导致血尿高发。在血尿的不良反应/事件报告中，90％以上的血尿为静脉给药导致，且与药物剂量、浓度、给药速度有关。

4.同时合并使用非甾体抗炎药、氨基糖苷类等肾毒性药物，导致血尿的发生率增加。

（四）部分患者存在对β-内酰胺类抗生素的易感因素

个别机体对头孢拉定致敏物质发生变态反应，药物作为抗原，激活免疫反应，导致血管脆性及肾小管血管炎性反应使通透性增加而影响肾小球的滤过功能，并非药物对肾脏毒性损害。

（五）药品的质量不均一

在复杂的生产过程中，残留的溶剂、催化剂，反应不完全的原体、中间体和副产物，以及储存过程中，受外界影响产生的杂质等，都可导致严重的不良反应。数据库和文献分析均发现，不同厂家的产品引起血尿的发生率存在差异，提示血尿的发生可能与药品质量不均一有关。

五、相关建议

（一）建议医护人员用药后监测尿常规和肾功能变化，一旦发现异常应立即停药。建议临床医生严格掌握用药适应症，严格选取药物的用法、用量（包括用药次数和给药途径），一定要避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高，避免与其它肾毒性药物配伍使用。特殊人群（特别是儿童）应慎用或在监测下使用，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。

（二）建议相关生产企业对头孢拉定导致血尿的原因进行研究，全面分析导致血尿的原因。努力改进生产工艺，提高产品质量，减少不良反应的发生。加强药品不良反应监测工作，主动收集产品的不良反应/事件。

（三）鉴于不合理用药降低药品治疗效果，贻误病情，增加药品不良反应，导致耐药菌株增加，浪费有限医药资源等诸多危害，建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用抗菌药的教育与宣传，避免此类严重不良反应和药源性疾病的重复发生。

参考文献：

[1]林婉贞等.药物性血尿的文献分析.中国现代实用医学杂志，2004，（6）：19-21

[2]祝衡水.头孢拉定不良反应综述.药物流行病学杂志，2000，9（4）：191-192

[3]梁雁等.345例β-内酰胺类抗生素所致肾损害文献分析，药物流行病学杂志，2003，12（4）：198-201

[4]吴激等.头孢拉定致血尿原因分析.中国药房，2002，13（2）：104-105

[5]王小稳.头孢拉定致血尿23例临床分析.临床医学，2004，24（7）：45-46

[6]陈家声.头孢类抗生素引起的出血倾向.黑龙江医学，1991，1：37

第九期《药品不良反应信息通报》相关内容

头孢拉定与血尿

头孢拉定（别名先锋六号、头孢菌素Ⅵ、先锋霉素Ⅵ、头孢环已烯等），为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、a组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。

1988年至2005年6月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关头孢拉定的病例报告共1450余份，不良反应表现为血尿的病例报告达210余份，其中使用注射用头孢拉定为200余份（占97.63％）。

头孢拉定引起药物性血尿的特点：在年龄分布上，儿童占半数以上；大多数患者既往无药物过敏史，原发疾病基本为上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往体健，肝、肾功能正常；用药至发生血尿的时间短，多数为数分钟、数小时或数天，最长不超过2周；静脉给药导致血尿的可能性更大，且与药物剂量、浓度、给药速度有关；发生血尿的同时，伴有部分肾外表现，如：皮疹、发热、腰腹痛等；停药后经积极治疗大多预后良好。

典型病例：患儿因上呼吸道感染，静脉滴注头孢拉定1.0g，约3小时后，患儿小便呈红色，无其他不适。送检尿常规：潜血呈4＋，红细胞满视野。停用头孢拉定，给予维生素c1.0g、安甲苯酸静推，口服强的松、安络血，3日后，恢复正常。

鉴于头孢拉定可导致血尿的发生，与患者年龄（儿童易发）、药物剂量、浓度、给药速度、药物配伍等因素有关。故提醒临床医生，尤其儿科医生要合理、规范用药，严格掌握用药及静脉用药指征。用药时注意给药浓度、速度、分次给药等，注意药物之间的配伍禁忌，监测尿常规、肾功能。一旦发生血尿应立即停药，避免再用同类或易致肾损害的药物，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。同时建议加强临床合理使用抗生素的教育与宣传。

第二篇：药品不良反应信息通报（第35期）药品不良反应信息通报（第35期）

关注喹诺酮类药品的不良反应

2011年01月20日发布

编者按：

药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。

本期通报品种为喹诺酮类药品。喹诺酮类药品是临床使用广泛的抗感染药，因其抗菌谱广、疗效显著、使用方便等原因，在抗菌治疗领域发挥着重要作用。然而，随着此类药品的大量应用，其不良反应及不合理使用带来的危害也日益突出，给患者的身体健康和生命安全带来隐患。为使广大医务人员、药品生产企业和公众了解该类药品的安全性问题，指导临床合理用药，特以专刊形式对该类药品的不良反应进行通报。

关注喹诺酮类药品的不良反应

喹诺酮类药品为人工合成的抗菌药，是抗感染药家族中的重要成员。喹诺酮类药品品种繁多，目前临床广泛使用的为氟喹诺酮类，如左氧氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。此类药品因抗菌谱广、疗效显著、使用方便等特点，在抗菌治疗领域发挥着重要作用。

然而，随着喹诺酮类药品的大量应用，其不良反应及不合理用药造成的危害也日益突出，给患者的身体健康和生命安全带来隐患。根据国家药品不良反应监测中心（以下简称“国家中心”）2009年的统计结果，喹诺酮类药品严重病例报告数量位列各类抗感染药的第三位，仅次于头孢菌素类和青霉素类，占所有抗感染药严重病例报告的14.1%。

根据对喹诺酮类药品不良反应的监测情况，2006年和2009年国家中心分别通报了加替沙星和左氧氟沙星的严重不良反应，2009年11月至今又对氧氟沙星等13个喹诺酮类药品的不良反应进行了系统评价。为保障公众用药安全，促进喹诺酮类药品的合理使用，现对这13个喹诺酮类药品的不良反应情况进行通报。

一、品种的基本情况

氟喹诺酮类药品抗菌谱广，尤其对需氧的革兰氏阴性菌有较强的杀灭作用，对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有较好的抗菌活性，某些品种对结核分枝杆菌、支原体、依原体及厌氧菌也有作用。适用于敏感病原体所致的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、胃肠道感染以及关节、软组织感染等。给药途径主要为口服和静脉注射，也有局部外用制剂。该类药品由于在未成年动物中可引起关节病，在儿童中引起关节痛及肿胀，因此不用于未成年患者及妊娠、哺乳期妇女。

我国上市的喹诺酮类按原料药名称计有20余种，制剂百余种。本期通报的13个药品为氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、诺氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、妥舒沙星、司帕沙星、芦氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸。其中司帕沙星、芦氟沙星、妥舒沙星、吡哌酸主要为口服剂型，其他药品包括口服剂型和注射剂型，一些还包括局部外用制剂。

二、病例报告的总体情况

自2004年至2009年10月，国家中心共收到上述13个喹诺酮类药品的病例报告8万余份，其中严重病例报告3500余份，占总报告数的3.6%。总病例数排名前五位的依次为：环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星和诺氟沙星；严重病例数排名前五位的依次为：氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、环丙沙星和氟罗沙星。病例报告数量及排名除与药品本身的不良反应性质相关外，主要受到药品销售量、使用量以及报告单位报告意识等因素的影响。

三、严重病例的不良反应/事件表现

喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理化性质和药理作用，因此不良反应/事件也表现出许多共同之处。严重病例的不良反应表现按累及的器官-系统分类，以全身性损害、神经和精神系统损害、皮肤及其附件损害为主，此外，消化系统、泌尿系统、呼吸系统的不良反应/事件也相对较多。

1、全身性损害

全身性损害为喹诺酮类药品报告最多的不良反应，13个药品中的10个药品其全身性损害构成比居于首位（占25-65%）。在严重病例中，全身性损害主要表现为过敏样反应和过敏性休克，占全身性损害的70%以上，其他包括发热、寒战、多汗、乏力、水肿等。其中，过敏性休克主要为速发型变态反应，多数经治疗或抢救后治愈，也有少数患者死亡。不同喹诺酮类药品过敏性休克病例占该药品总病例数的比例略有差异，但均在1%以下。

2、神经/精神系统损害

喹诺酮类药品可通过血脑屏障，因此该类药品的神经/精神系统损害较为突出，其不良反应构成比多数居于第

二、三位（8-24%）。严重病例中，神经/精神系统损害主要表现为：头痛、头晕、震颤、抽搐、椎体外系外反应、幻觉等，严重者出现癫痫大发作、精神分裂样反应、意识障碍等。在不同喹诺酮类药品中，芦氟沙星和氧氟沙星的神经/精神系统不良反应构成比相对较高。喹诺酮类因神经系统损害导致患者死亡或出现后遗症的病例报告较少。

3、皮肤及其附件损害

皮肤及其附件损害也是喹诺酮类药品主要的不良反应。较为严重的皮肤损害包括：剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性皮疹、光敏性皮炎等。不同喹诺酮类药品的皮肤及其附件损害构成比存在差异，其中以司帕沙星最为突出。在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比高达50%以上，主要表现为光敏反应、剥脱性皮炎、皮疹、瘙痒等；其他喹诺酮类的构成比在7%至23%之间。因皮肤及其附件损害导致患者死亡或出现后遗症的病例报告数量也较少。

4、泌尿系统损害

泌尿系统损害主要表现为肾功能损害，包括尿频、少尿、结晶尿、尿液混浊、蛋白尿、面部水肿、肾炎，严重者出现肾功能衰竭。其中，环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、罗氟沙星的血尿报告较多，帕珠沙星的肾功能衰竭病例所占比例相对较高。

喹诺酮类药物在尿液中溶解度降低可结晶析出，引起结晶尿、血尿，严重者可导致急性肾功能衰竭。故患者在服药期间应多饮水，稀释尿液，每日进水量应在1200ml以上，避免与有尿碱化作用的药物（如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐）同时使用。

四、部分喹诺酮类药品应关注的安全性问题

对喹诺酮类药品的不良反应分析发现，一些药品的某种不良反应较其他药品相对突出，在临床使用过程中应尤为关注。

1、司帕沙星的光敏反应

在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比远远高于其他同类药品，尤其是光敏反应。司帕沙星的光敏反应病例报告共114例，占总报告数的6.07%。光敏反应患者主要表现为手、颜面及其他暴露于光下的皮肤出现红肿，伴瘙痒或灼热感，严重者出现皮肤脱落。

光敏反应是氟喹诺酮类药品的类反应，与氟喹诺酮类的化学结构有关。因此，在使用氟喹诺酮类药品尤其是司帕沙星时（包括使用后数日内），应避免接触日光及紫外光，可使用防晒霜、穿戴遮光衣物预防。过敏体质及高龄患者、肝肾功能不全患者应慎用或降低用量。

2、莫西沙星的肝损害

在莫西沙星的严重病例中，肝胆系统损害的构成比相对较高。莫西沙星肝损害病例共62例，占总报告数的2.0%，其中严重病例15例，占肝损害病例的24.2%。患者肝损害多出现在用药一周后，部分原有肝脏疾病的患者肝损害出现在首次用药后1-2天，主要临床表现为恶心、食欲下降、肝酶异常升高、黄疸等。

在国外的药品上市后不良反应监测中，莫西沙星有暴发性肝炎并引起肝衰竭的报道。在我国，莫西沙星片剂和注射剂的说明书已经更新，禁用于有严重肝损害的患者。因此，医生在处方莫西沙星时要详细询问患者的肝脏疾患史（如肝癌、肝炎、肝功能不全等），评估患者的肝功能状况，权衡用药利弊。

3、帕珠沙星的肾损害

在帕珠沙星的严重病例中，严重肾损害比例相对较高。帕珠沙星肾损害病例共24例，占总病例数的1.0%，表现为尿频、血尿、蛋白尿、结晶尿、尿液浑浊、肾功能异常、少尿等，其中严重病例6例，均表现为急性肾功能衰竭。在这些肾功能衰竭病例中，患者用药时间为1-6天，不良反应发生时间从数分钟到数天不等，2例患者明确有肾脏疾病（肾结石、糖尿病性肾病），1例明确为帕珠沙星结晶析出致急性肾功能损害。急性肾功能衰竭为帕珠沙星已知的不良反应，医生在为有肾脏疾病史的患者处方该药品时应格外慎重，权衡用药利弊，如需用药应考虑调整药物剂量。

4、其他

加替沙星引起血糖异常等不良反应我中心已分别在第11期和第24期《药品不良反应信息通报》中进行了警示，该产品已禁用于糖尿病患者。此外，对产品的汇总分析中还发现，洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等喹诺酮类药品也有引起血糖异常的报告，包括低血糖反应和高血糖反应。若患者出现恶心、呕吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、肢体震颤、一过性晕厥等现象，应考虑患者出现血糖紊乱的可能性。

左氧氟沙星引起的过敏性休克、过敏样反应等不良反应我中心已在第22期《药品不良反应信息通报》中进行了警示。该产品临床用量大，药品使用的绝对风险升高。使用时应注意观察患者的不良反应发生情况，注意合理用药，减少或防止不良反应的重复发生。

五、不合理用药

对喹诺酮类药品病例报告的分析发现，该类药品的临床不合理使用现象依然存在，主要包括：超适应症用药、超剂量用药、禁忌症用药、不合理的联合用药、输液时滴速过快等。部分药品的不合理用药现象还较为严重，如莫西沙星超适应症用于泌尿系统感染、妇科疾病、胆道疾病等，比例达到30%以上。

按照《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）要求，氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病的治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物，并应严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。

六、建议

1.临床医务人员严格掌握藻酸双酯钠注射剂的适应症，用药前详细询问药物过敏史，对过敏体质者慎用；用药过程中应缓慢滴注，并加强监护，一旦发生异常应立即停药，并采取积极、有效的措施进行治疗，减少严重后果的发生。

2.藻酸双酯钠注射剂相关生产、经营企业应主动、严密的收集该品种不良反应/事件，同时加强生产、流通、贮存等环节药品质量的监控、保障，并开展生产工艺研究，提高产品质量，以保证患者用药安全。

3.建议相关生产企业对藻酸双酯钠注射剂导致阴茎异常勃起等不良反应的发生机制进行深入研究，全面分析导致严重不良反应的原因。